Basic HTML Version
65
Ε.Π. Καρίκη & συν.
Συγγενείς διαμαρτίες των άκρων: Ανασκοπική μελέτη της απεικόνισης
hedgehog)
3,7-9
, το ρετινοϊκό οξύ (RA)
9
και η μορφογενετι-
κή πρωτεΐνη-2 των οστών (ΒΜΡ-2, BoneMorphogenetic
Protein-2)
9
. Από αυτές, η Shh και η BMP-2 αποτελούν
«ενδογενή» τμήματα του ρυθμιστικού πυρήνα εμβρυ-
ογένεσης των άκρων (core-regulatory network), ενώ
το RA αλληλεπιδρά με τον πυρήνα αυτό. Η Shh πα-
ράγεται και εκκρίνεται από τα μεσεγχυματικά κύττα-
ρα της ZPA, μεταναστεύει στην κορυφαία εξωδερμα-
τική ακρολοφία AER και διεγείρει την παραγωγή της
FGF-4 με την οποία θα σχηματίσει το δεύτερο μονο-
πάτι αλληλεπίδρασης, απαραίτητο για τη διατήρηση
της παραγωγής της Shh και την ανάπτυξη του άκρου
στον προσθιο-οπίσθιο άξονα
9
.
Αν και υπάρχει ακόμη εντατική έρευνα σχετικά με
τον τρόπο δράσης του ρετινοϊκού οξέος, οι ερευνητές
συμφωνούν ότι στο προ-βλαστηματικό στάδιο (pre-bud
stage) το ρετινοϊκό οξύ δρα στο μεσέγχυμα των βλαστη-
μάτων των άκρων μέσω υποδοχέων των υπο-ομάδων
των στεροειδών πυρηνικών υποδοχέων Retinoic Acid
Receptors (RAR) και Retinoid X Receptors (RXR)
1
. Με
τον τρόπο αυτό διεγείρεται ένα ενδοκυτταρικό μονο-
πάτι, το οποίο οδηγεί τελικά στην έκφραση του γονι-
δίου
Hoxb8
, στη διέγερση της
Shh
που είναι απαραί-
τητη για την ανάπτυξη των βλαστημάτων των άκρων,
καθώς και στη διέγερση της FGF-4
1
. Επιπλέον, υπάρ-
χουν θεωρίες που υποστηρίζουν τη δράση του ρετινο-
ϊκού οξέος σε γειτονικά κύτταρα
1
.
Η ρύθμιση της ανάπτυξης των άκρων στον ραχιαι-
ο-παλαμιαίο/πελματιαίο άξονα γίνεται με την πρωτεΐ-
νη WΝΤ-7a (Wingless-Τype Mouse Mammary Tumor
Virus integration site family member 7a) που παρά-
γεται στο ραχιαίο εξώδερμα των βλαστημάτων
7-9
και
διεγείρει την παραγωγή του μεταγραφικού παράγο-
ντα LMX1B (Lim homeobox transcription factor)
7
. H
WNT-7a φαίνεται να χρειάζεται για τη συνεχιζόμενη
παραγωγή της Shh, ενώ πιστεύεται ότι παίζει και ε-
πιπρόσθετο ρόλο στη διαφοροποίηση της κορυφαί-
ας εξωδερματικής ακρολοφίας και τη διαφοροποίη-
ση των άκρων σε άνω και κάτω άκρα
7,9,10
.
Εκτός από τα πρώτα στάδια της μορφογένεσης των
άκρων, τα 3 σηματοδοτικά κέντρα δρουν και σε με-
ταγενέστερα αναπτυξιακά στάδια κατά τον σχημα-
τισμό των διαφορετικών δομών των άκρων (οστά,
μύες, αγγεία και νεύρα)
7
. Έτσι, οι προαναφερόμε-
νες πρωτεΐνες λειτουργούν μέσα από σύνθετα ση-
ματοδοτικά μονοπάτια, άλλα συνεργικά και άλλα α-
νταγωνιστικά, για την ολοκλήρωση της ανάπτυξης
των άκρων.
Μετά τον σχηματισμό των βλαστημάτων των άκρων,
οι FGF και WNT αλληλεπιδρούν για τον σχηματι-
σμό κεντρικών και περιφερικών κυτταρικών συγκε-
ντρώσεων. Στο κέντρο του βλαστήματος του άκρου
οι συγκεντρώσεις αυτές αποτελούνται από μεσεγ-
χυματικά πρόδρομα κύτταρα χόνδρου. Περιφερικά
της κεντρικής κυτταρικής συγκέντρωσης, οι κυττα-
ρικές ομάδες αποτελούνται από πρόδρομα κύττα-
ρα συνδετικού ιστού
3
. Έτσι, σχηματίζεται ένας κε-
ντρικός χονδρογενετικός πυρήνας από όπου σχη-
ματίζονται οι οστικές δομές και μία περιφερική πε-
ριοχή όπου αναπτύσσονται οι μύες και οι τένοντες
3
.
Τα κύτταρα του χονδρογενετικού πυρήνα διαφορο-
ποιούνται σε χονδροβλάστες ή οστεοβλάστες, από
Πίνακας 1: Μοριακοί μορφογενετικοί μηχανισμοί
της ανάπτυξης των άκρων
Άξονας ανάπτυξης Σηματοδοτικό
κέντρο
Σηματοδοτικά μόρια
Κέντρο προς περι-
φέρεια
AER
• FGFs
• WNT-3
Προσθιοπίσθιος
ZPA
• Shh
• Ρετινοϊκό οξύ
• Μορφογενετική πρωτεΐνη
2 των οστών (ΒΜΡ-2)
Ραχιαιο-παλαμιαίος/
πελματιαίος
Ραχιαίο εξώδερμα
του βλαστήματος
του άκρου
• WNT7a
• FGF-10
• RFN4
Πίνακας 2: Ρυθμιστικοί παράγοντες
της χονδρογενούς οστεοποίησης των άκρων
Μεταγραφικοί παράγοντες (transcription factors)
Μέλη της οικογένειας του μεταμορφωτικού αυξητικού παράγοντα-β
(TGF-β)
Μέλη της οικογένειας FGF
Ρετινοειδή
Γονιδιακά προϊόντα της hedgehog
PTHrP (parathyroid hormone-related peptide)
Μόρια κυτταρικής προσκόλλησης (cell adhesion molecules)
WNT (WNT-5a, WNT-7a)
Πίνακας 3: Εμβρυολογική ανάπτυξη των άκρων
στους 3 άξονες
ΑΞΟΝΑΣ
ΕΝΑΡΞΗ
ΠΡΙΝ ΤΗΝ 4
η
ΕΒΔΟΜΑΔΑ
ΕΝΑΡΞΗ ΜΕΤΑ ΤΗΝ 5
η
ΕΒΔΟΜΑΔΑ
Κέντρο
προς περιφέρεια
Aύξηση
στο οβελιαίο
επίπεδο
Διαφοροποίηση των οστικών
δομών του στυλοπόδιου
και του ζευγοπόδιου.
Προσθιοπίσθια
Aύξηση
στο εγκάρσιο
επίπεδο
Διαφοροποίηση των οστικών
δομών του αυτοπόδιου
(αριθμός, μέγεθος και μορφή
δακτύλων).
Ραχιαιο-
παλαμιαία/πελ-
ματιαία
Aύξηση
στο στεφανιαίο
επίπεδο
Διαφοροποίηση των αρθρώσεων
για κάμψη και έκταση,
των μυών, των τενόντων,
διαφοροποίηση του δέρματος
της ραχιαίας και παλαμιαίας/
πελματιαίας επιφάνειας.